PAIN THERAPEUTICS WKN: A2PGL8 ISIN: US14817C1071 Kürzel: SAVA Forum: Aktien Thema: Hauptdiskussion

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Cassava hat von der FDA grünes Licht für die Einleitung von zwei zulassungsrelevanten Studien seines Alzheimer-Therapeutikums Simufilam erhalten. Vor einer Woche bestand jedoch eine bei der FDA eingereichte Bürgerpetition darauf, dass Daten aus früheren Studien zu Simufilam auf verschiedene Weise manipuliert worden seien. Cassava hat die Behauptungen in einer gestern veröffentlichten Pressemitteilung widerlegt, aber der Aktienkurs ist gestern im Handel um 30% gefallen. Langfristig dürften die zulassungsrelevanten Verfahren trotz des Antrags des Petenten, sie einzustellen und eine Prüfung einzuleiten, fortgesetzt werden. Cassava wurde mit verschiedenen Anschuldigungen im Zusammenhang mit der wissenschaftlichen Strenge seiner Studien und der Tatsache konfrontiert, ob die Wirksamkeit von Simufilam so stark ist wie behauptet. Die Hauptverhandlungen sollten die Sache aufklären. Anleger sollten jedoch mit einer holprigen Fahrt rechnen. Suchen Sie eine helfende Hand im Markt? Mitglieder von Haggerston BioHealth erhalten exklusive Ideen und Anleitungen, um sich in jedem Klima zurechtzufinden. Erfahren Sie mehr " Dekorative Waage der Gerechtigkeit im Gerichtssaal tomloel/iStock über Getty Images Anlagearbeit Anlagearbeit Zwischen September 2020 und Ende Juli 2021 stieg der Wert der Cassava Sciences ( SAVA ) -Aktie von 3,20 USD auf 124 USD – ein Gewinn von 3775% – und ist damit eine der besten Investitionen in allen Sektoren des Aktienmarktes. Das Unternehmen entwickelt eine Therapie der Alzheimer-Krankheit ("AD") - Simufilam -, die den präklinischen und klinischen Studiendaten des Unternehmens zufolge den kognitiven Verfall bei Alzheimer-Patienten nicht nur verlangsamt, sondern ihn sogar umkehren kann. Angesichts der Tatsache, dass die umstrittene Zulassung von Biogens ( BIIB ) Aduhelm Anfang Juni durch die FDA allein auf seiner Fähigkeit beruhte, den kognitiven Verfall zu verlangsamen - und selbst diese Behauptung ist stark anfechtbar, basierend auf den Ergebnissen von Phase-3-Studien, die ursprünglich nach einer Futility-Analyse eingestellt wurden - Es ist kein Wunder, dass die Cassava-Aktie in die Höhe geschossen ist und die Marktkapitalisierung auf über 5 Mrd. USD gestiegen ist. Im heutigen Handel sind die Aktien von Cassava jedoch um 31 % auf 80,5 USD gefallen, nachdem die Anwaltskanzlei Labaton Sucharow eine Bürgerpetition bei der FDA eingereicht hatte , in der die Agentur aufgefordert wurde, beide Phase-2-Studien von Cassava zu Simufilam einzustellen und eine vollständige Prüfung abzuschließen der durchgeführten Laborstudien, die die Behauptungen von Cassava zur Wirksamkeit von Simufilam stützen. Es ist wahrscheinlich nicht übertrieben zu sagen, dass, wenn sich die Anschuldigungen von Labaton Sucharow – die anscheinend im Namen eines ungenannten „Whistleblowers“ eingereicht wurden – sich als richtig erweisen – sich als richtig erweisen, Cassava-Aktien so gut wie wertlos wären, da Simufilam das einzige Medikament in der Entwicklung ist. Aber Cassava-Bullen werden die Vorwürfe wahrscheinlich als einen etwas raffinierteren Angriff als üblich von Leerverkäufern abtun, die verzweifelt versuchen, die These zu widerlegen, dass Simufilam eine potenziell hochwirksame Behandlung von Alzheimer ist, und den Aktienkurs nach unten treiben. Der Investment Case für Cassava polarisiert schon immer – im Juni letzten Jahres habe ich die Aktie zu einem Kurs von nur 2,75 US-Dollar abgedeckt , nachdem Simufilam seinen primären Endpunkt in einer Phase-2-Studie nicht erreicht hatte. Aber einige Monate später veröffentlichte Cassava die Ergebnisse einer zweiten Phase-2-Studie, in der Simufilam statistisch signifikante Verbesserungen bei einem Panel validierter Biomarker erzielte.

Die fehlgeschlagenen Studiendaten wurden so gut wie vergessen, nachdem Cassava im Februar dieses Jahres Ergebnisse einer offenen Studie bekannt gab, die zeigten, dass die Kognitions-Scores nach sechsmonatiger Behandlung um 1,6 Punkte auf dem ADAS-Cog11-Score anstiegen – ein Anstieg um 10 % gegenüber dem Ausgangswert – während Demenz- Das damit verbundene Verhalten verbesserte sich ebenfalls um 1,3 Punkte im neuropsychiatrischen Inventar, eine durchschnittliche Verbesserung von 29 % gegenüber dem Ausgangswert. Im vergangenen Monat ging Cassava noch einen Schritt weiter und veröffentlichte Neunmonatsdaten aus derselben Studie, die zeigten, dass sich die Kognitionsbewertungen basierend auf ADAS-Cog-11 noch weiter verbessert hatten und insgesamt um 3 Punkte gestiegen sind. 12-Monats - Daten sind noch vor Ende des Jahres, und in dieser Woche, Cassava bekannt gegeben , dass es auf Protokolle für die zwei entscheidenden, placebo zugestimmt hatte kontrollierte Phase - 3 - Studien von Simufilam, das wird einschreiben mich insgesamt 1.600 Probanden. Zu schön um wahr zu sein? In der Investmentwelt gibt es ein altes Sprichwort: "Wenn es zu gut klingt, um wahr zu sein, dann ist es das wahrscheinlich auch!". Der Übergang von Cassava von einem Unternehmen mit einem einzigen Vermögenswert, das auf eine Krankheit abzielt, für die seit fast 20 Jahren kein Medikament von der FDA zugelassen wurde und die kürzlich eine Phase-2-Studie gescheitert war, zum führenden Akteur in einem Bereich, in dem mehrere große Pharmazeutika tätig waren Dutzende von Milliarden von Investitionsdollar gegossen, ohne Erfolg, klingt sicherlich zu gut, um wahr zu sein. Andererseits, wie Cassava heute in seiner Antwort auf die Vorwürfe des Whistleblowers betonte, „treten wir als Wissenschaftsunternehmen für Fakten ein, die bewertet und überprüft werden können“. Die Wissenschaft und die Daten von Cassava sind seit Monaten, wenn nicht sogar Jahren der öffentlichen Kontrolle zugänglich, und eine zulassungsrelevante Studie mit einem Placebo-Arm sollte ein für alle Mal klären, ob Simufilam das Wundermittel ist, das jüngste Daten vermuten lassen. Im Rest dieses Beitrags werde ich die Argumente von Labaton Sucharow gegenüber der FDA betrachten und auch die Reaktion von Cassava auf die Vorwürfe diskutieren. Ich werde auch den Kontext der Vorwürfe berücksichtigen und darüber spekulieren, wo das Unternehmen, seine Investoren und die Richtung des Aktienkurses bleiben. Während viele Anleger oder potenzielle Käufer von Cassava-Aktien schreien werden, um "den Dip zu kaufen", denken andere möglicherweise darüber nach, ihre Bestände zu verkaufen, solange es gut läuft. Irgendwo mittendrin liegt die allerwichtigste Frage: Was kann Simufilam für Alzheimer-Patienten und deren Angehörige tun? Welche Vorwürfe wurden in Bezug auf Cassava und Simufilam erhoben? Alle Dokumente zur Bürgerpetition sind auf der Website der FDA abrufbar . Die erste Anfrage richtet sich an Billy Dunn, den Direktor des Office of Neuroscience bei der FDA. Es beginnt ganz unverblümt: Cassava Sciences hat anscheinend das Memo von Theranos nicht bekommen. Ihr Wunsch, bahnbrechende wissenschaftliche Forschung zu betreiben, gibt ihnen keine Freikarte von Aufsichtsbehörden, Patienten oder Investoren. Alle Stakeholder haben Anspruch auf nichts weniger als die vollständige Wahrheit darüber, was sein Medikament heute leisten kann, und nicht auf das, was sich das Unternehmen eines Tages erhofft hatte. Der Petent behauptet, dass „Bands“ aus einer Veröffentlichung aus dem Jahr 2005 in einem Papier aus dem Jahr 2020 reproduziert werden, was auf Datenmanipulation hindeutet. Quelle: Mitteilung der Bedenken von Labaton Sucharow an die FDA.

Die Hauptsorge scheint bis auf die oben erwähnte gescheiterte Phase-2-Studie zurückzugehen. Cassava machte "ein externes Labor, mit dem wir keine vorherige Arbeitserfahrung hatten", für die mangelnde Wirksamkeit von Liquorproben verantwortlich. Cassava nutzte dann ein anderes Labor, um die Proben neu zu bewerten, was zeigte, dass Simufilam tatsächlich zahlreiche Liquor-Biomarker "schnell und robust" verbesserte. Der Petent glaubt, dass das Labor, das Cassava zum zweiten Mal benutzte, in der Vergangenheit fast ausschließlich genutzt wurde – das Labor von Dr. Hoau-Yan Wang an der City University of New York (CUNY). Dem Petenten zufolge wurde dieses Labor offenbar über einen Zeitraum von 15 Jahren von Cassava genutzt und finanziert, und zusammen mit Dr. Lindsay Burns, Senior Vice President of Neuroscience von Cassava, hat Dr Filamin A Protein bei Schmerzen und Alzheimer". Das Problem des Petenten ist, dass kein anderes Labor „die These bestätigt hat, dass Simufilam Filamin A bindet oder modifiziert oder Auswirkungen auf AD-Modelle hat“. Die drei Hauptanliegen, die vorgebracht werden, sind: Nach den Daten der Phase-2b-Studie wurde die Neubewertung – vermutlich von Dr. Wangs Labor –, dass die bestätigte Wirksamkeit der Biomarker das Ergebnis einer Datenmanipulation war Dr. Wangs Labor verwendete hauptsächlich Western Blots, um die wissenschaftliche Wirksamkeit von Simufilam zu unterstützen, aber eine detaillierte Analyse deutet auf "systematische Datenmanipulation und Falschdarstellung" hin. Die Integrität der Analyse mit menschlichem Hirngewebe sei fraglich, da über einen Zeitraum von 10 Jahren die gleichen Proben verwendet wurden, was "im Gegensatz zu einem grundlegenden Verständnis der Neurobiologie" stehe. Der Petent gibt sechs konkrete Empfehlungen: Prüfen Sie die Veröffentlichungen von Dr. Wang, um festzustellen, ob Datenmanipulationen vorliegen Audit der IND-Anwendungen für Simufilam Auditieren Sie alle klinischen Biomarker-Studien FDA sollte die Reanalyse klinischer Biomarkerstudien von Simufilam . durch Dritte beaufsichtigen Alle laufenden Tests pausieren Wissenschaftliche Zeitschriften, die die Forschung veröffentlicht haben, um Artikel nach Bedarf zu überprüfen und zurückzuziehen. Detailliertes Dokument wirft besondere Bedenken auf Nachdem diese Probleme geschildert wurden, geht ein Dokument (das über den obigen Link herunterladbar ist) auf spezifische Details ein. In Bezug auf die Liquor-Biomarker gibt das Dokument Daten aus der Neubewertung wieder, die von dem Labor von Dr. Wang, wie der Petent glaubt, durchgeführt wurde. Folie aus der Cassava-Präsentation auf der Alzheimer's Association International Conference 2021 mit Anmerkungen aus der an die FDA gesendeten Stellungnahme von Labaton Sucharow. Der Punkt hier ist, dass 1 Patient, der eine 235%ige Veränderung des P-Tau181-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert in der ersten Tabelle erfährt, in der zweiten Tabelle ausgelassen wurde. Bei einer Mittelung mit den anderen Datenpunkten wäre die positive Wirkung von Simufilam möglicherweise zunichte gemacht worden. Da kein nachgewiesener Biomarkernutzen vorliegt, sollten die Studien mit Simufilam daher eingestellt werden, fordert der Petent. Als nächstes kommt die detaillierte Anschuldigung bezüglich Western Blots, einem Verfahren, das Proteine ​​aus Gewebeproben trennt, mit Antikörpern, die zum Nachweis bestimmter Proteine ​​​​verwendet werden. Die Proteine ​​werden als "Banden" ausgedrückt, und im Fall von Cassava, so der Petent, sollen die Banden aus einem 2005 veröffentlichten Papier in einem Papier von 2010 reproduziert worden sein.

Die Vermutung ist, dass Cassava Daten aus einem Experiment ausgewählt und in ein anderes überführt hat, was, wenn es stimmt, die Rücknahme aller Papiere erfordern würde, in denen eine solche Vervielfältigung verwendet wurde. Weitere Beispiele sind im vollständigen Dokument aufgeführt. Schließlich wirft der Petent zahlreiche Fragen zur Verwendung von postmortalem Hirngewebe durch Maniok auf, um zu zeigen, dass Simufilam die Wechselwirkung zwischen β-Amyloid und dem α7-nikotinergen Acetylcholinrezeptor blockiert und die NMDA-Signalgebung, Toll-like-Rezeptor-Signalgebung modifiziert – was eine Anti- entzündliche Wirkung - und Verringerung der Tau-Phosphorylierung. Die angesprochenen Bedenken betreffen die Temperatur – das Gehirngewebe wird bei -80 Grad Celsius gelagert, was möglicherweise zu niedrig ist, als dass das für die Phosphorylierung verantwortliche Enzym noch aktiv ist, und selbst wenn dies der Fall wäre, würde das Enzym einen Körper benötigen, um seine Arbeit richtig zu verrichten Temperatur von 37 °C, doch die Experimente wurden Berichten zufolge bei 4 °C durchgeführt. Das Dokument besagt, dass "uns keine Forschungsgruppe bekannt ist, die diese Technik effektiv eingesetzt hat", und wirft verschiedene weitere Bedenken auf, einschließlich der Tatsache, dass für alle Experimente über einen Zeitraum von 10 Jahren das gleiche Gehirngewebe verwendet worden zu sein scheint, wenn dies der Fall ist Es ist sehr unwahrscheinlich, dass die für die Phosphorylierung verantwortlichen Enzyme so lange aktiv bleiben. Erheblich mehr Bedenken werden geäußert, hauptsächlich in derselben Richtung, mit weiteren Beispielen für fragwürdiges Western Blotting, und nicht weniger als sechs weitere Bedenken, die hauptsächlich im Zusammenhang mit Filamin A stehen – dem Protein, das häufig im Gehirn von Alzheimer falsch gefaltet wird Patienten, die von Simufilam repariert werden. Die hochaffine Bindung zwischen Simufilam und Filamin A wird ebenso in Frage gestellt wie die Bindung zwischen Naloxon und Filamin A. Andere Anschuldigungen sind, dass isoelektrische Experimente, die zeigen, dass Filamin nach der Behandlung mit Simufilam seine korrekte Bestätigung wiederhergestellt hat, gefälschte Daten verwenden, dass Western Blots sich auf Maniokblut beziehen Alzheimer-Test, Sava DX, manipuliert wurden, dass Experimente an Mäusen, die ein verbessertes Gedächtnis zeigten, fragwürdig sind und dass der Beweis, dass Simufilam die Interaktion zwischen Beta-Amyloid und α7-Nikotin-Acetylcholin-Rezeptor blockiert, an wissenschaftlicher Strenge fehlt. Wie hat Cassava reagiert? Zunächst einmal ist es interessant festzustellen, dass die Petition am 18. August bei der FDA eingereicht wurde und dennoch sechs Tage später, am 24. August, alle Protokolle für die beiden Phase-3-Studien mit Simufilam genehmigt wurden. Investoren können dies wahrscheinlich als starkes Zeichen dafür sehen, dass die FDA die Petition nicht ernst genommen hat und keine Pläne hat, auf ihre Empfehlungen zu reagieren, jahrzehntealte Berichte auszugraben und Daten und Experimente vor der IND neu zu bewerten.

Cassava reagierte "vollständig" auf die Vorwürfe, die gestern in einer Pressemitteilung erhoben wurden . Cassava weist nicht nur darauf hin, dass die Vereinbarung der FDA zu Special Protocol Assessments ("SPAs") für die Phase-3-Studien "die Übereinstimmung mit der FDA in Bezug auf die wichtigsten wissenschaftlichen, klinischen und behördlichen Anforderungen" der Studien unterstreicht, Cassava geht auch auf viele der Behauptungen zur Datenmanipulation ein. Die Behauptungen über die Manipulation von Western Blotting-Ergebnissen werden zurückgewiesen. Identische Bänder in Präsentationen sind "Kontrollbänder", die mehr oder weniger identisch sein sollen, sagt Cassava. Blot-Daten sind nicht "überbelichtet", sondern "scharf", wie sie sein sollen, und schon gar nicht manipuliert, und "ungewöhnlich aussehende" Banden sind völlig normal und zeigen ein typisches Verhalten von Proteinen, die dieser Technik unterzogen werden, betont das Unternehmen. Ebenso die Behauptungen bezüglich des postmortalen Hirngewebes: "Cassava Sciences ist kein branchenweites 'Verfallsdatum' für menschliches postmortales Hirngewebe bekannt, das ordnungsgemäß gesammelt, verarbeitet und gelagert wird." Die verschiedenen Behauptungen, dass Experimente, die die Wirksamkeit von Simufilam, dh seine Bindung mit hoher Affinität an Filamin A und Naloxon, belegen, und dass 100 % von Filamin A bei einem Alzheimer-Patienten verändert und durch Simufilam weitgehend wiederhergestellt werden, ebenfalls gefälscht wurden, werden ebenfalls zurückgewiesen. In Bezug auf die Wiederherstellung von Filamin-A durch Simufilam weist Cassava einfach darauf hin, dass "Cassava Sciences einverstanden ist - Dies beschreibt den Wirkungsmechanismus von Simufilam gut". Was passiert jetzt - Gibt es einen Grund, warum Cassava antworten kann? Möglicherweise haben sowohl der Whistleblower als auch Cassava das Ergebnis dieses anfänglichen Gefechts erzielt, das sie wollten. Wenn das Ziel des Mandanten von Labaton Sucharow – des Petenten / Whistleblowers – darin bestand, Cassava und Simufilam öffentlich zu verleumden und dabei vielleicht auch den Aktienkurs zu schädigen, dann ist es gelungen. Die Cassava-Aktie ist gestern im Handel um 30% gefallen. Ebenso scheint Cassava relativ unbeschadet davongekommen zu sein – wenn die FDA den Forderungen der Anwaltskanzleien nicht nachkommt, dh dass die Prozesse eingestellt, alte Daten erneut überprüft usw weit von einem katastrophalen Ergebnis entfernt - sobald der Publicity-Sturm vorbei ist, wird der Aktienkurs wahrscheinlich jeden verlorenen Boden wiedergewinnen. Und doch könnte Cassava – eine märchenhafte Geschichte eines winzigen Biotechs, das eine Therapie von großer globaler Bedeutung entwickelt – wahrscheinlich eine Zeit ohne negative Publicity gebrauchen.

Zweifellos hat das Unternehmen eine beträchtliche Menge an Goodwill vom Markt und den Medien angezogen, einfach aufgrund der Tatsache, dass es nicht Biogen ist und nicht versucht, Aduhelm auf den Markt zu bringen. Biogen hat letztendlich die Zulassung für Aduhelm aufgrund der fadenscheinigsten klinischen Beweise erhalten, aber das Unternehmen wird seitdem von den Medien belagert, weil es ein Produkt auf den Markt gebracht hat, das keinen klaren Nutzen für Alzheimer-Patienten hat, wegen seiner Preisstrategie, weil es zu nah ist Verhältnis zur FDA, für die Ablehnung von Aduhelm durch eine FDA AdCom, die letztlich ignoriert wurde usw. usw. Nun scheint es, dass Cassava einer zunehmenden öffentlichen Kontrolle ausgesetzt ist. Nach der Veröffentlichung seiner neunmonatigen Open-Label-Studiendaten, die eine Verbesserung der kognitiven Bewertung bei Patienten auf der Grundlage von ADAS-Cog-11 um 3 Punkte zeigten, gegenüber 1,6 Punkten nach sechs Monaten, hätte man erwarten können, dass der Aktienkurs des Unternehmens wieder steigen würde . Tatsächlich fiel der Aktienkurs von Cassava anfangs von 136 US-Dollar auf 71 US-Dollar, als Beobachter begannen, die Gültigkeit der Ergebnisse einer Open-Label-Studie in Frage zu stellen, dh einer Studie ohne Placebo, an der die Leistung gemessen werden konnte. Zugegeben, die kognitiven Werte stiegen - praktisch ein Wunder in Bezug auf Alzheimer -, aber es gab keinen Maßstab, an dem die Leistung gemessen werden konnte. Ein schädlicher Bericht von Stat News, der darauf hindeutet, dass viele Wissenschaftler die Studienergebnisse von Cassava als „übertrieben, unangemessen und nicht interpretierbar“ empfanden, verstärkte nur den Verdacht, dass Cassavas Simufilam „zu schön, um wahr zu sein“ sein könnte. Die optimistischen Investoren von Cassava werden wahrscheinlich der Ansicht sein, dass die zusätzliche Prüfung zu begrüßen ist, dass das Unternehmen nichts zu verbergen hat und dass Cassava vor allem zwei Jahre lang zulassungsrelevante, placebokontrollierte Studien beginnen wird, die die Frage beantworten werden die Wirksamkeit von Simufilam ein für alle Mal. Pm Schicksal von Simufilam, dem Aktienkurs von Cassava, entscheiden und ob Patienten mit Zugang zu einer bahnbrechenden Therapie rechnen können innerhalb der nächsten 2-3 Jahre. Das Ausmaß an Desinformation, das die Massenmedien erzeugen können, sollte nicht unterschätzt werden, und obwohl es eine Frustration ist, wären ohne sie wahrscheinlich alle Anleger schlechter dran. Der letzte Punkt ist vielleicht der unangenehmste - wie Aduhelm/Biogen bewiesen hat, führt selbst eine gescheiterte Zulassungsstudie und kein Anzeichen für eine Wirksamkeit zwangsläufig zu einer Markteinführung. Wir alle wollen glauben, dass die wissenschaftliche Überprüfung von Medikamenten ausreichend ist, aber letztendlich sind wir alle in der Medizin wie auch bei der Investition in gewissem Maße für unsere eigene Sorgfaltspflicht verantwortlich.

Und genau vor dem Jackson Hole Event! Zufall??? Glaube ich nicht